在中央根据地进行三次反“围剿”斗争的同时，鄂豫皖根据地也进行了反“围剿”斗争，并取得重大胜利。

从1930年冬到1931年夏，国民党军队对鄂豫皖根据地先后进行两次“围剿”。

第一次“围剿”从1930年11月开始。国民党当局调集兵力近10万人，企图以主力突入根据地，寻找红军主力决战，然后分区“清剿”。12月下旬，国民党军队占领黄安七里坪。这时，红一军主力已去皖西，鄂豫边只有地方武装和刚由鄂东赶来黄安、麻城地区的红十五军。在这种情况下，以曾中生为首的中共鄂豫皖临时特委和军委确定，鄂豫边的地方武装和游击队在内线依靠人民群众，坚持游击战争，牵制、袭扰和打击敌人；红十五军在蔡申熙、陈奇率领下向商城南区转移，迅速会合红一军在外线打击敌人。12月6日，红一军军部率第一、第二师在商南同该军第三师会合。12月中旬，红一军歼敌一部，并一度包围六安，威逼霍山。12月30日，又在游击队的配合下，歼敌三个团，毙俘敌团长以下3000余人。随后，红一军第一、第二师西返，1931年1月3日在商城以东歼敌一个团。到1月初，深入根据地的国民党军队由于遭到广大军民游击战争的袭扰和打击，又看到红一军主力已回到鄂豫边，遂向城镇据点退守。至此，第一次“围剿”被打破。

1931年1月中旬，红一军在商南与红十五军会合，合编为红四军，旷继勋任军长，余笃三任政治委员，徐向前任参谋长，曹大骏任政治部主任，全军1.2万余人。2月，根据中共中央指示，中共鄂豫皖特委和军委正式组成，曾中生任特委书记兼军委主席。3月上旬，红四军主动出击平汉路，在双桥镇歼敌一个师，俘敌5000余人。

1931年3月至5月，国民党当局调集兵力约10万余人，对鄂豫皖根据地进行第二次“围剿”，分别对黄麻、鄂东南、皖西地区发动进攻。4月上旬，国民党军队攻占皖西的麻埠并向金家寨进犯。这时，刚刚到达鄂豫皖根据地的中央政治局常委、中央代表张国焘，与中央委派担任鄂豫皖省委书记的沈泽民在商南会面，决定集中主力首先打击深入皖西根据地的国民党军队。4月20日，红四军军部和主力两个师从商城以南东进，同原在皖南的一个师会合。4月25日，红军以一部分兵力牵制麻埠的敌人，另集中四个团的兵力全歼独山镇守敌一个多团，毙伤俘敌2000余人，并收复皖西被敌占领的地区。与此同时，警卫师、红十师第二十八团与地方武装相结合，给进占新集、七里坪的敌军以不断的袭扰，迫使敌军撤回罗山、光山。5月，由皖西南进的红四军主力在新集以北毙俘敌近千人，后又转向南线，在黄安、宋埠之间再歼敌四个营。至此，国民党军队的第二次“围剿”又被打破。

张国焘、陈昌浩等是六届四中全会后的中央派到鄂豫皖根据地的。1931年5月，成立以张国焘为书记兼主席的鄂豫皖中央分局和军事委员会，撤销以曾中生为书记兼主席的鄂豫皖特委和军委。从此，“左”倾教条主义错误在鄂豫皖根据地得到贯彻。7月上旬，在鄂豫皖军委讨论红四军主力南下作战的具体方向时，曾中生（时任鄂豫皖中央分局委员、军委副主席、红四军政治委员）等红四军领导人提出在夺取英山后，红四军应南进蕲春、黄梅、广济等县，恢复根据地，并支援中央根据地的第三次反“围剿”斗争。但张国焘反对这个正确主张，硬要红四军夺取英山后，实行东进安徽攻占潜山、太湖、安庆，并威逼南京的冒险计划。会后，红四军领导人被调整，徐向前任军长，曾中生留任政治委员，原军长旷继勋调任第十三师师长。

8月初，红四军主力攻克英山，歼灭守敌1800余人。这时，曾中生、徐向前分析敌我态势，认为如东向安庆，要通过400多里的国民党统治区，沿途有国民党军队两个多旅和大量的反动民团，而红军只能集中四个团的兵力作战，又远离根据地，地形、敌情都不熟悉，取胜的可能性甚小。如南下蕲、黄、广地区，那里党的基础和群众条件较好，离英山较近，且敌人兵力空虚，取胜的可能性相当大。因此，决定趁势进据蕲、黄、广，并将这一行动计划报告鄂豫皖分局和军委。到8月中旬，红四军连克蕲水（今浠水）、罗田、漕河镇、广济，进逼蕲春、武穴、黄梅等地，歼敌近七个团，俘敌5000余人。张国焘得知红四军南下蕲、黄、广地区后，以分局和军委名义，指令红四军火速北返鄂豫边根据地，并指派陈昌浩接替曾中生的红四军政治委员职务。当部队回到白雀园后，张国焘直接领导大规模的肃反斗争。他和陈昌浩等以“改组派”、“第三党”等罪名，杀害了包括原红一军军长许继慎在内的大批干部和战士，造成极为惨痛的损失。

1931年9月至11月，蒋介石先后调集15个师以上的兵力，分别部署在豫东南、鄂东和皖西，准备对鄂豫皖根据地进行第三次“围剿”。但由于九一八事变后全国抗日反蒋浪潮的掀起和国民党内部矛盾的增长，使得这次“围剿”迟迟不能开始行动。

11月7日，根据中共中央的决定，红四军和10月间成立的红二十五军（旷继勋任军长，王平章任政治委员，活动于皖西根据地）合编为红军第四方面军（简称红四方面军），徐向前任总指挥，陈昌浩任政治委员，全军近3万人。这是继红一方面军之后组建的有进行战役作战能力的一支重要部队。这时，根据地内的游击战争得到迅速发展，建立起赤卫军等多种地方武装。广大农民群众纷纷起来，以人力、物力支援红军作战。“小小黄安，人人称赞；锣鼓一响，四十八万；男将打仗，女将送饭。”流传于黄安的这首歌谣，反映了根据地军民团结、共同对敌的动人情景。从1931年11月至1932年6月，根据国民党军队暂无行动和缺乏统一指挥的有利形势，红四方面军实行外线进攻作战的方针，主动出击，先后发起黄安、商（城）潢（川）、苏家埠、潢（川）光（山）四次战役，共歼敌约6万人，给敌人以沉重打击。红四方面军的进攻作战，使得国民党军队对鄂豫皖根据地的第三次“围剿”未及发动，即宣告流产。

红四方面军在反“围剿”斗争中，创造出一套行之有效的作战原则。如在强敌进攻的形势下，主动退却，诱敌深入，避强击弱，包围迂回，集中优势兵力各个歼敌；在敌“围剿”军尚未准备就绪的有利条件下，主动进攻，打破敌人的“围剿”计划等。这些作战原则，为红军战略战术原则的形成和发展，作出了重要贡献。

随着反“围剿”斗争的胜利，鄂豫皖根据地和红军都有很大发展。红四方面军发展到4.5万余人，根据地扩大到东迄安徽的舒城，西至平汉铁路，南抵鄂东的黄梅、广济，北临淮河的广大地区。鄂豫皖根据地的发展进入鼎盛时期。